教授コラム

2016年11月20日

コイロサイトーシス Koilocytosis を再考する - なぜ primary HPV testing なのか

コイロサイトーシス Koilocytosis を再考する - なぜ primary HPV testing なのか

 さる11月18日(金)、19日(土)の2日間にわたって大分県別府市で開催された第55回日本臨床細胞学会秋期大会(別府国際コンベンションセンター)において、「Koilocytosis を再考する」というタイトルのシンポジウムのモデレーター、座長を佐賀大学産婦人科の横山正俊教授と共につとめさせていただきました。

 koilocytosis という現象は重層扁平上皮を構成する中層および表層細胞の核周囲の空胞、核腫大、核形不整などによって特徴づけられれる細胞変化で、ヒトパピローマウイルス(HPV)が感染し、核の中でウイルス粒子の複製が生じるために引き起こされる細胞傷害効果を反映する現象です。すなわち、koilocytosis は HPV の一過性感染を示唆するバイオマーカーであるととらえることができます。興味深いことに、HPV DNA を構成する E4 という領域がコードする蛋白がウイルス粒子を放出するために 細胞質のケラチンネットワークを破壊した結果、空胞が形成されることが明らかとなっています。

 このシンポジウムではウイルス学の視点から、この領域に造詣の深い金沢医科大学産婦人科の笹川寿之教授、米国の病理専門医・細胞診専門医資格を有する熊本赤十字病院病理診断科の長峯理子先生に koilocytosis の歴史と定義、臨床的意義についてお話しいただいた後、病理組織像と鑑別診断について滋賀医科大学医学部附属病院病理部の森谷鈴子准教授に解説をいただき、最後に子宮頸がん検診の将来展望について自治医科大学附属さいたま医療センター産婦人科の今野良教授にお話をいただきました。

   子宮頸がん検診は細胞診を用いて行われており、LSIL(軽度上皮内病変)、HSIL(高度上皮内病変)、AIS(上皮内腺癌)、浸潤癌と判定された場合にはコルポスコピーと生検、すなわち精密検査が行われます。LSIL は一過性の HPV 感染であり、その判定基準(クライテリア)において koilocytosis の存在が重視な位置を占めています。LSIL 自体は殆どが自然に消退してしまうため、治療の対象ではありませんが、HPV 感染が持続している場合には潜在的に HSIL あるいは浸潤癌などの治療を必要とする高度病変が 20~30% の頻度で併存していることがあるため、精密検査の対象となります。HSIL が疑われるものの断定が困難である場合には ASC-H(HSIL が否定できない異型細胞)と判定されますが、約 60~70% の例で高度病変がみつかるため、LSIL と同様に精密検査が行われます。

   ここで問題となるのが、LSIL が疑われるけれども断定が難しい場合、すなわち ASC-US(意義不明な異型扁平細胞)と判定された場合の取り扱いです。現在のガイドラインでは、HPV DNA テストによるトリアージ(ふるい分け)が行われ、陽性の場合にのみ精密検査が行われます。その理由として、ASC-US 判定例における高度病変の検出率は 10~15% に過ぎないため、ASC-US と判定された女性全てを対象にコルポスコピー、生検を行いますと、結果的に多くの女性、すなわち 85~90% の女性が不必要な精密検査を受けることになることが挙げられます。また、産婦人科の先生がパンクしてしまうことも無視できません。ちなみに、ASC-US と判定された女性の約 50% が HPV 陽性、約 50% が HPV 陰性となることが米国の大規模な調査(ASC-US トリアージ・スタディー、ALTS)の結果明らかとなっています。子宮頸癌は殆どが HPV によって発生しますので、理論上は HPV 陰性の女性はそのリスクを無視してよいと考えることができます。従って、HPV DNA テストによって精密検査が必要な女性の数を半分に減らすことができます。

 ここで、もう一つの問題があります。細胞診の普及により、子宮頸癌は約半世紀の間に劇的に減少しましたが、依然として細胞診には限界があり、一定の割合で過小評価、すなわち病変が存在するにもかかわらず細胞診判定が「陰性」となることがあります。そのため、細胞診で一次スクリーニングを行い、HPV DNA テストで ASC-US 判定例のトリアージを行うという検診の方法を改め、HPV DNA テストにより一次スクリーニングを行うという戦略が欧米を中心に提案されるようになりました。シンポジウムでは HPV の感染によって生じる細胞傷害効果、癌化のメカニズムを非常にかりやすく解説をいただき、さら HPV 感染を示唆する所見である koilocytosis の判定基準について詳細にお話いただくとともに、 HPV 感染をとらえるという意味において細胞診には限界がある、ということを数々の文献、データを元にお示しいただきました。HPV が感染している女性であっても koilocytosis が認められる頻度は 30~50% に過ぎず、中にはまったく異常が認められない女性も存在します。細胞診の本質は高い特異度、陽性予測値であり、高度病変の検出には威力を発揮しますが、LSIL を検出するためには感度という点で必ずしも理想的な検査法ではありません。こうしたことから、感度に優れた検査法である HPV DNA テストを一次スクリーニングに用いるという考え方(primary HPV tegsting)が生まれたわけです。

 では、細胞診は役割を終えたのでしょうか。そうではありません。HPV DNA テストが陽性(対象者の7%程度と見積もられています)の女性に対して細胞診を行い、高度病変の有無を判定することになるのです。つまり、細胞診がより高次のツールに「格上げ」され、トリアージに活用されるということです。これにより、細胞検査士の労力と時間を有効に活用し、標本作製などにかかるコストを含む検診費用を抑制できることが期待できます。今野教授には HPV DNA テストのコストと細胞診による検診のコストを比較いただき、primary HPV testing がより費用対効果の高い方法であることをお話いただきました。HPV DNA テストは自己採取による検体で行うことも可能であるため、諸外国と比較して低い本邦の検診受診率を上昇させる契機となることも期待されます。細胞診は子宮頸がん検診において新しい役割を付与されることになるといえるでしょう。

2016年04月24日

乳がんの病理組織分類に関する議論

乳がんの病理組織分類に関する議論

 浸潤性乳癌の約 80% 程度を占める非特殊型(invasive carcinoma of no special type, WHO2012)は、本邦では(1)乳頭腺管癌、(2)充実腺管癌、(3)硬癌、の3型に細分類されています。それぞれ、乳管内圧排性進展、乳管外圧排性進展、乳管外浸潤性進展、を特徴としており、高分化型、中分化型、低分化型、として位置づけられ、予後と相関することが知られています。この分類は 1971 年に乳癌研究会が発表した「乳癌の組織学的分類」として提唱され、現在に至るまで乳癌取扱い規約分類として広く使用されていますが、この分類の有効性を系統的に検証した英語論文は存在せず、国際的に全く認知されていないという問題があります。そのため、2015 年に名古屋で開催された第104回日本病理学会総会(4月30日-5月2日)において、「わが国の乳癌組織分類はどうあるべきか」と題して乳癌取扱い規約の浸潤性乳管癌3型を議論するためのシンポジウムが開催されました。

 このシンポジウムでは癌研究会有明病院の堀井理絵先生が前述した乳癌取扱い規約分類と予後や画像との相関について解説をされました。その後、シンポジウムの出席者から様々な質問、コメントがなされ、活発な議論が交わされました。私もこのシンポジウムでコメントをさせていただきましたので、その概要を以下に記します。

『(がん研究会有明病院の堀井先生は)乳管腺管癌、充実腺管癌、硬癌の組織亜型分類が予後と相関するというデータを出されていますが、この分類自体が浸潤様式、分化度(管腔形成の程度)を内包していますので、ある程度予後と相関することは当然です。しかし、この分類の意義を明らかにするためには(管腔形成の程度、核異型度、核分裂活性をスコア化して総合的に腫瘍の悪性度を評価する)ノッチンガム・グレード(modified Scarff-Bloom-Richardson 分類)を加えて多変量解析を行うなどして、これを上回る予後に対するインパクトがあることを示す必要があるのではないでしょうか。画像所見との相関を強調されていますが、広範な乳管内進展を伴い、浸潤部が管腔形成を伴わない乳管癌と、浸潤癌がすべての領域で管腔形成、乳頭状発育を示す入管癌がともに乳頭腺管癌に分類されるのは合理的ではないと思います。』

 現在日本で使用されている乳癌取扱い規約分類の問題点を以下に記します。これらの理由により、私は本分類を廃止し、事実上の国際標準である世界保健機関(WHO)分類(2012年)に準拠した分類に改めるべきであるとの立場をとっています。

(1) 乳癌取扱い規約による非特殊型浸潤性乳管癌に含まれる3つタイプ(乳頭腺管癌、充実腺管癌、硬癌)は純粋な意味での組織亜型ではなく、分化度(管腔形成)、浸潤・進展様式によって規定されているに過ぎない。
(2) 一つ亜型の中に浸潤・進展様式が全く異なる腫瘍が含まれている(特に乳管腺管型)
(3) 一つの組織型の中に表現型、生物学的特性(ER、PgR、HER2 の発現状態、Ki-67 標識率)の異なる腫瘍が含まれている。実際の治療は表現型、生物学的特性の方が重要である(単一の組織型は臨床病理学的、生物学的に単一の腫瘍で構成されていることが望ましい)。
(4) 国際的に認知されておらず、通用しない。
(5) ノッチンガム・グレード(mSBR グレード)で代用可能であると考えられる。

 なお、実際の病理診断報告においては、主診断である「浸潤性乳管癌 Invasive ductal carcinoma」に加えて、① mSBR Grade、②進行期(pTNM)、③ 非浸潤性乳管癌(DCIS)の有無および範囲、などを記載しますので、非特殊型浸潤性乳癌の亜分類を行わないことのデメリットはないと考えられます。治療選択についても亜分類ではなく、ER、PgR、HER2 の発現状態、Ki-67 標識率が重視されているのが現状です。

参考文献
1. 小山徹也.特集「乳腺腫瘍の組織分類はどうあるべきか?」の総括.診断病理、pp128-130、33巻2号、2016
2. The Japanese Breast Cancer Society. General rules for clinical and pathological recording of breast cancer. 2nd ed. Kanehara: Tokyo: The Japanese Breast Cancer Society; 1971 (邦文).
3. Sakamoto G. Gan no Rinsho. Suppl: 105-113, 1985 (邦文)

 

2016年04月13日

子宮内膜癌の分子遺伝学的分類 Molecular subtype ー TCGA Study

子宮内膜癌の分子遺伝学的分類 Molecular subtype ー TCGA Study

 がん遺伝子のデータベースであるThe Human Cancer Genome Atlas(TCGA)を用いた内膜癌の新しい分子遺伝学的分類が提唱されています。2013年にはTCGAネットワークが、内膜癌をPOLE(polymerase ε)型(ultramutated)、microsattelite instability(MSI型)(Hypermutated)、copy number low(CN-L)型(endometrioid-like)、copy number high(CN-H)型(serous-like)に分類しました。POLE型は高異型度であることが多いのですが、リンパ球浸潤が高度で多く、比較的予後が良好であることが示されています。これに対してCN-H型は予後不良であり、MSI型、CN-L型の予後はPOLE型とCN-H型の中間に位置付づけられます。形態学的にはPOLE型とMSI型は類内膜癌に相当し、CN-L、CN-Hは類内膜癌に加えて漿液性癌を含みます。これを組織型からみた場合、興味深いことに漿液性癌の90%以上はCIN-Hで、分子遺伝学的に比較的単一な腫瘍であるのに対して、類内膜癌はいずれのサブタイプも含んでおり、遺伝子発現パターンの観点から多彩な腫瘍を内包していることがわかりました。  このような分子遺伝学的分類は組織亜型との相関が検証されている他、将来的には分子標的治療に応用されていく可能性があり、今後これらの分子遺伝学的亜型分類を行うための代替マーカーが模索されていることになるかもしれません。

1. Cancer Genome Atlas Research N, et al: Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. 2013; 497: 67-73.
2. Bakhsh S, et al: Histopathological features of endometrial carcinomas associated with POLE mutations: implications for decisions about adjuvant therapy. Histopathology. 2015.

2016年04月12日

リンチ症候群(Lynch syndrome)と内膜癌

リンチ症候群(Lynch syndrome)と内膜癌

  内膜癌全体の約2%がミスマッチ修復遺伝子の胚細胞系列変異を原因とするリンチ症候群に関連していることがわかっています。リンチ症候群は非ポリポーシス大腸癌(non-polyposis colorectal cancer:HNPCC)として知られていますが、内膜癌が発見の契機となる“sentinel cancer”であることが少なくありません。
 組織学的にはリンチ症候群関連の内膜癌は腫瘍周囲、腫瘍内で高度のリンパ球浸潤がみられ、未分化癌成分、粘液様背景、ラブドイド細胞がみられるなど、多彩な形態を示すなどの特徴が知られていますが、リンチ症候群であってもこれらの形態を示さない例や、臨床的診断基準であるアムステルダム基準を満たさない例があることから、米国では婦人科癌学会 Soceity of Gynecologic Oncology(SGO)が内膜癌の患者全てを対象として免疫組織化学染色(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)、あるいはマイクロサテライト不安定性検査を行うことを推奨しています(universal screening)。本邦でもこうした流れを受けてスクリーニングが行われるようになるのでしょうか。推移を見守りたいと思います。

図 MSH6 遺伝子蛋白に対する免疫組織化学染色.類内膜癌を構成する高円柱状の腫瘍細胞の核が陰性となっている.非腫瘍性のリンパ球は陽性である.

2015年12月22日

【子宮内膜上皮内腫瘍 - Endometrial intraepithelial neoplasia(EIN)】

【子宮内膜上皮内腫瘍 - Endometrial intraepithelial neoplasia(EIN)】

EIN は2000年に米国ボストンの Brigham and Women's Hospital の病理医である George L Mutter が、形態学的および分子生物学的な解析の結果に基づいて子宮体部類内膜腺癌の前駆病変を認識するために提唱した概念です。従来は子宮内膜異型増殖症 atypical endometrial hypeplasia が類内膜腺癌の先駆病変であるとされてきましたが、異型の定義と診断の再現性が長年問題とされてきました。というのも、ここでいう異型とは細胞異型 cytologic atypia をさしていますが、異型の有無のみでは非浸潤性の腫瘍性腺増殖性病変をとらえることができないと考えられるようになったのです。

内膜腺がある範囲で、すなわち領域性をもって密集し、腺細胞の核の腫大と円形化、空胞化、核小体の明瞭化、核の重積が認められた場合に子宮内膜異型増殖症と診断しますが、内膜腺細胞の核はホルモン環境や化生、炎症などの影響を受けて大きく変化するため、絶対的な異型の程度というものは必ずしも頼りになりません。すなわち、類内膜腺癌であっても、異型増殖症であっても細胞異型が軽微であることが少なくありません。そのため、子宮内膜異型増殖症の診断者間再現性が高くないことが以前から指摘されてきました。これに対して、EIN の診断基準では、絶対的な細胞異型の有無、程度ではなく、背景にある非腫瘍性のものと判断される内膜腺細胞との形態的なコントラストを重視しています。それにより、細胞異型が軽度のクローナルな内膜腺の増殖性病変を高い再現性をもって正確に私たちは認識できるようになりました。そして、2014年に改訂・出版された世界保健機関(WHO)の婦人科腫瘍組織分類(第4版)では EIN の用語が正式に採用され、子宮内膜異型増殖症と併記されるに至りました。ただし、この新分類では EIN は『Endometrial intraepithelial neoplasia』ではなく、『Endometrioid intraepithelial neoplasia』、つまり『内膜』ではなく『類内膜』と標記されています。これにより、EIN の名称が EIC、すなわち漿液性腺癌の前駆病変である子宮内膜上皮内癌 Endometrioid intraepithelial carcinoma と混同されることがないようになりました。

さて、この EIN の概念は病理医や婦人科医の間で多少なりとも混乱を引き起こす結果となりました。その大きな理由は EIN と併記される子宮内膜異型増殖症が、従来定義されていた『異型』を示さない病変までを含むようになったからです。この続きはまた後ほど説明したいと思います。 

2015年12月21日

【人を育てる-“I am a teacher”という言葉に魅せられて】
真鍋俊明 滋賀県立成人病センター総長・京都大学名誉教授 

【人を育てる-“I am a teacher”という言葉に魅せられて】
真鍋俊明 滋賀県立成人病センター総長・京都大学名誉教授 

師匠より謹呈された講演録。その中には時代をこえて、病理医に限らず医師が共有すべき思想が書かれています。

 
病理診断学をこれから学ぶ、あるいは既に病理専門医となっている医師も知っておくべきこと。
 
1.定義、概念(definition)と同定法(identification):
診断に対する基準(criteria)を理解する
   共通因子(common denominator)
   特異性(specificity)
   感度(sensitivity)
2.病変に生涯と多彩性(chronology)と多彩性(variability)があることを理解する
3.常に鑑別診断を考える
4.診断への鍵(diagnostic clue)を知る
5.臨床・病理相関をつける習慣と知識を知る
6.技術、能力の限界を知る
7.診断に際して『疑わしきは罰せず』の消極的姿勢とあわせて『疑わしきは明らかになるまで検索する』の積極的姿勢をとる(100%の病理学)
8.組織診断と疾患の診断は違うことがある

2015年12月11日

【外科病理学の歴史シリーズ Vol 2.】

【外科病理学の歴史シリーズ Vol 2.】

アルドレッド・スコット・ワルチン Aldred Scott Warthin (1866 − 1931)


その名の通り、ワルチン腫瘍に関する臨床病理学的研究によりその業績が伝えられていますが、実はリンチ症候群に関する最初の記載は彼によるものです。肖像写真からは服装へのこだわりが感じられますが、いつも出入りしていた仕立屋の針子さんと雑談をしていて、『私の親戚は多くが子宮がん*で亡くなっているんです』という話から閃き、地元の病院に残されている彼女の親類全ての診療記録を調べ始めて癌家系の存在を明らかにしました。『癌遺伝学の父(The father of cancer genetics)』といわれている所以です。後に米国ミシガン大学病理学教授に就任。同じく米国クレイトン大学教授であるヘンリー・リンチが、ワルチンによって最初に記載された家系(Family G)の追跡調査を行った結果を1971年に発表したことを契機にこの疾患が広く知られるようになったため、リンチ症候群の名称が定着しました。現在はその原因が MLH1、MSH2、MSH6、PMS などのミスマッチ修復遺伝子の胚細胞系列変異(germline mutation)によって生じることがわかっており、右半結腸において好発する広基性(無茎性)鋸歯状腺腫 Sessile Serrated Adenoma(SSA)を母地として特徴的な形態を示す大腸癌が発生することが知られています。遺伝性非ポリポーシス大腸癌 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer(HNPCC)はリンチ症候群の同義語としてしばしば用いられますが、最初に発生する癌(sentinel cancer)が必ずしも大腸癌ではなく、内膜癌であることが少なくないため、最近はリンチ症候群の名称が好んで用いられる傾向があります。

リンチの名前が歴史に残ったかたちですが、私と同じ病理医として、些細な契機から地道な調査活動を開始し、本疾患の存在を初めて明らかにしたワルチンの業績を讃えたいと思います。

* 子宮体癌(内膜癌)であると考えられます。

2015年10月20日

"As is our pathology, So is our practice"

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0344033813000307
 

"As is our pathology, So is our practice"

有名な内科医である Sir William Osler の言葉で、病理学の重要性を説く際によく引用されてきました。しかし、この言葉の文脈は殆ど知られておらず、様々な意味に解釈することができます。その疑問に応える論文が Pathology Research and Practice に掲載されています。

Pathology Research and Practice
Volume 209, Issue 4, April 2013, Pages 264–265
http://www.sciencedirect.com/…/article/pii/S0344033813000307


この言葉を世に広めたのは "Surgical Pathology" という8版まで版を重ねた病理診断学の教科書を書いたことで知られる William Boyd ですが、Osler のこの言葉には続きがありました。

オリジナルの文章は

"As is our pathology, so is our practice; the pathologist thinks today, the physician does tomorrow."

となっています。

これは Osler の内科的治療に関する講演録(Br Med J 1909;185-189)に記されていたもので、前後の文章とあわせて直訳すると『合理的な治療の決定は全て疾患の原因に関する概念的枠組みによって決定される』となります。やや難しいこの文章の一部を Boyd は削除して教科書に引用し、実地臨床における病理学の重要性を強調する言葉としました。これを今日的に解釈すると以下のようになることでしょう。
 

『高度の治療は質の高い臨床検査(病理診断)に基づく病態把握が不可欠である』

2015年10月15日

【外科病理学の歴史シリーズ Vol 1.】

【外科病理学の歴史シリーズ Vol 1.】

ピエール・ポール・ブローカ Pierre Paul Broca (1824 − 1880)
ブローカはフランスの内科医・外科医でしたが、解剖学者・人類学者としても知られています。その業績はブローカ中枢(運動性言語中枢)の名称にみることができます。彼は 1866 年に若年発生と家系内の乳癌罹患者の集積を特徴とする遺伝性乳癌を初めて記載したことでも知られています。 現在は家族歴が乳癌発生のリスク要因であることが広く知られており、単一遺伝子の特異的変異によって乳癌のリスクが上昇することが明らかとなっています。その程度は遺伝子の浸透度(penetrance)、すなわち遺伝子の形質が実際に発現に至る割合によって異なります。最も危険度が高い群に属する遺伝性乳癌としては BRCA 遺伝子の胚細胞系列変異による発生する遺伝性乳癌卵巣癌 Hereditary Breast and Ovarian Cancer (BOC)の他、Li-Fraumeni 症候群(TP53遺伝子)、Peutz-Jeghers 症候群(STK11/LKB1遺伝子)、Cowden 症候群(PTEN遺伝子)があります。

2015年06月01日

HAARLEM CONSENSUS RECOMMENDATION

HAARLEM CONSENSUS RECOMMENDATION

 2016年春に向けて脳腫瘍のWHO分類の改訂作業が進んでいます。脳腫瘍の領域では分子診断が重視されるようになり、それに伴って病理診断のあり方が大きく変わっていくものと予想されます。その具体的なかたちが国際神経病理学会 International Society of Neuropathology(ISN)が主導して作成された Haarlem Consensus Recommendation に示されています。
 このガイドラインでは、病理診断は階層化(layered)され、最終的には遺伝子検索の結果を含む全ての情報を統合した診断(Integrated Diagnosis)が最終診断となります。Oligoastrocytoma は HE 診断名としてはなくなる見込みで、代わりに『Diffuse glioma, NOS』と記載されることになり、1p/19q co-deletion の有無などに関する情報がある場合には Integrated Diagnosis は『Oligodendroglioma, 1p/19q co-deleted, ATRX intact』ないし『Diffuse astrocytoma, 1p/19q non-deleted, ATRX loss of expression』のいずれかになります。
 具体的には以下の様なフォーマットで我々病理医は診断することになっていきます。
 
【報告書サンプル】
INTEGRATED DIAGNOSIS      OLIGODENDROGLIOMA
                 WHO GRADE II
                 MITOTIC COUNT (PHH3)
:3/10HPF
                 KI-67:2.3%
                 IDH STATUS (IHC): POSITIVE
                 p53 STATUS (IHC): NEGATIVE
                 ATRX STATUS (IHC): POSITIVE (INTACT)
                 1p/19q CO-DELETION (FISH): POSITIVE


参考文献
Louis DN et al. International society of neuropathology-Haarlem consensus guideline for nervous system tumor classification and grading. Brain Pathology 2014; 24: 429-435
http://onlinelibrary.wiley.com/…/abstract;jsessionid=7E4B1F…
 
 
 

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